制藥設備在生產過程中污染的防控措施

在制藥生產中影響藥品質量的因素很多，其中很重要的因素是來自各種污染。如何解決污染問題，是保證藥品質量的一個重要方面。 

1影響藥品質量的要素

藥品的質量關系到患者的用藥安全，要生產出合格的藥品，必須具備3個要素：

（1）合格的人員；

（2）符合GMP的軟件，如合理的劑型、處方和工藝，合格的原輔材料，各項規格和管理制度等；

（3）符合GMP的硬件，包括合格的生產環境與生產條件，符合要求的廠房、設備等。        

2制藥設備對生產中污染的防控含義

　　從上可知，生產環境與生產條件、設備是影響藥品質量要素的一個方面。而在藥品生產中，生產環境與生產條件的污染一般有微生物、粉塵、微粒、腐蝕、差錯及交叉污染等。制藥設備對生產中污染的防控包含兩層意思，*設備自身不對藥物產生污染，也不會對環境產生污染；第二應具有有效控制污染手段。為此，GMP對直接參與藥品生產的制藥設備作了若干個指導性規定，其基本點是保證藥品質量，防止在生產過程對藥物可能造成的各種污染，以及可能影響環境和對人體健康的危害等因素。因此，制藥設備的設計要符合GMP的要求，減少污染因素，并對污染要有很好的防控。        

3制藥設備的設計符合GMP的要求

　　制藥設備在制藥GMP這一特定條件下的產品設計、制造、技術、性能等方面，應以設備GMP設計通則為綱，以推進制藥設備GMP規范的建立和完善，其具體內容如下：      
（1）設備的設計應符合藥品生產及工藝的要求，安全、穩定、可靠、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修保養，并能防止差錯和交叉污染；      
（2）應嚴格控制設備的材質選擇。與藥物直接接觸的零部件應采用無毒、無腐蝕、不與藥品發生化學反應、不釋放微粒或吸附藥品的材質；      
（3）與藥物直接接觸的設備內表面及工作零件表面，盡可能不設計臺、溝、及外露的螺栓連接。表面應平整、光滑、*，易清洗、消毒；      
（4）設備應不對裝置之外的環境造成污染，鑒于每類設備所產生的污染的情況不同，應采取相關的防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。      
（5）在易燃、易爆環境中使用的設備，應采用防爆電器并設有消除靜電及安全保險裝置；      
（6）無菌制劑的灌或分裝設備應在相應的潔凈室內運行，局部采用100級層流潔凈空氣和正壓保護；      
（7）藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設計應避免死角、盲管。材料應無毒、耐腐蝕。內表面應電化拋光，易清洗；    
（8）當驅動磨擦而產生的微量異物或無法避免使用潤滑劑時，應對其部件實施封閉并與工作室隔離，所用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染；      
（9）無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌，應標明滅菌日期，必要時進行無菌效果驗證。設備清洗配備CIP及SIP系統；      
（10）設備設計應符合標準化、通用化、系列化和機電一體化的要求。實現生產過程的連續密閉，自動檢測，這是實施設備GMP的保證。

4制藥設備對生產中污染的防控手段

                 
制藥工藝的復雜性決定了設備功能的多樣性，而制藥設備的優劣則反映在能否滿足使用要求、符合GMP和對環境污染的防控上。在藥品生產中，制藥設備是保證藥品質量的關鍵手段，GMP對設備的要求主要針對減少生產過程中的藥品污染，達到保證藥品質量要求這一目的，制藥設備可在功能、外觀結構、材料選擇、設備驗證方面對污染進行防控。 

     
4.1    功能方面     

 
4.1.1    凈化功能        
潔凈是GMP的要點之一，要達到這一標準就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露的室區潔凈度達不到要求或有人機污染可能的原則上均應設計凈化功能。不同的設備要求的這一功能形式也不盡相同。大致如下：      
（1）在工藝上使用氣體的設備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設備，氣體需要經終端過濾除菌處理，如泡罩包裝機的壓縮空氣；        
（2）洗瓶或其它藥包材清洗設備，應考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注射用水或純化水，如洗瓶機、膠塞清洗等設備的用水；      
（3）生產中產生粉塵的設備應設置除塵機或捕塵機構，如粉碎機、制粒機、壓片機等；      
（4）在潔凈室（區），通過凈化空調系統對各功能間凈化并保持相對的壓差，可防止粉塵擴散，防止交叉污染。  

    
4.1.2    隔離功能      

　　按照GMP要求，制劑生產過程應盡量避免微生物或微粒熱原污染，隔離是個好方法。由于無菌產品生產應在高質量環境下進行配料、灌或分裝和密封，而其工藝過程中存在許多可變的影響因素，對無菌藥品生產提出了特殊要求。而這在制劑設備設計中的一個重要體現是實現生產過程的密閉化，實行隔離技術。      
醫藥工業的隔離技術涉及到水針、粉針、輸液等無菌制品以及注射器的生產等諸方面。在無菌生產中，為避免污染，需在無菌生產工序的制劑設備周圍設計并建立隔離區，將操作人員隔離在灌裝區以外，采取的隔離技術和自動控制系統，zui大限度降低操作人員對環境的影響，同時也可以大大降低無菌生產環境中產品被微生物污染的風險。

      
4.1.3    在位清洗及滅菌功能      
4.1.3.1    在位清洗（CIP）      
在藥品生產中，設備的清洗和滅菌是驅除微生物污染的主要手段。CIP是一種包括設備、管道、操作規程、清洗劑配方、自動控制和監控要求的一整套技術系統。其能在盡可能不拆卸、不挪動設備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環流動，清洗污垢。GMP明確規定制藥設備要易于清洗，尤其是更換產品時，對所有設備、管道及容器等按規定必須清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環境污染物質的交叉污染，消除沖洗水殘留異物及設備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。     

 
4.1.3.2    在位滅菌（SIP）      
SIP是制藥設備GMP達標的另一個重要方面。可采用SIP的系統主要是無菌生產過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統、灌裝系統、水處理系統等。SIP所需的拆裝操作很少，容易實現自動化、從而減少人員原因導致的污染及其他不利影響。      
其他滅菌方法也值得關注。如：

（1）利用空調系統配置的臭氧發生器對潔凈區空氣滅菌，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴散性，*，不存在任何有毒殘留物，沒有二次污染，具有良好的環保性；

（2）純化水出口應設置滅菌裝置，保證純化水的出口質量；

（3）緩沖室安裝的紫外燈對進入潔凈區的工具、物料、包材進行滅菌。  

    
4.1.4    在線監測與控制功能        
在線監測與控制功能主要指設備具有分析、處理系統，能自動完成幾個步驟或工序的功能，這也是連線、聯動操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產應具有連續性，且工序傳輸的時間zui短，這樣可以減少人與藥物的接觸時間，縮短藥物的暴露時間，這應成為設備設計與設備改造中的重要指導思想。生產實踐證明：聯動機組或生產線能把前后工藝設備有機地銜接成流水線，有效地克服了由于多次轉序而造成的交叉污染。       

 
4.1.5  安全保護功能        
其實質為保證藥品質量和保護人身安全，可考慮以下幾點：        
    （1）在易燃、易爆環境中使用的設備，應采用防爆電器，并設有安全報警裝置及安全保險裝置。如可燃氣體報警器；      
    （2）有些還要考慮在情況下的保護，像高速運轉的設備的“緊急制動”，高壓設備“安全閥”等；        
    （3）制劑設備中的保護功能，如無瓶止灌、自動廢棄、卡阻停車、異物剔除等，應用儀器、儀表、電腦技術來實現設備操作中的預警、顯示、處理等人工和靠經驗的操作，可減少廢品，完善設備的自動操作、自動保護功能。 

       
4.2    外觀結構方面      
制藥設備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發生反應，清除設備內外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是*的，且要求為嚴格。GMP要求設備外形整潔就是為達到易清潔而規定。        
（1）強調對整體結構與形體的簡化，這是對設備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點下進行形體的簡化，可使設備常規設計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可zui大限度地減少藏塵、積污，易于清洗；   
（2）對與生產操作無直接關系的機構，應盡可能設計內置、內藏式。如傳動等部分設計成內置式；      
（3）與藥物接觸部分的構件，均應具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應力求簡潔、拋光到位；      
（4）包覆式結構是制藥設備中zui多見的，也是簡便的手段。將復雜的機體、本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的；      
（5）潤滑是機械運動所必需的，在制藥設備中有相當一部分屬臺面運動方式。動桿動軸集中、結構復雜，又都與藥品生產有關，且設備還有清洗的特定要求。無論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔，以保證在潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。   

   
4.3    材料方面      
GMP規定制造設備的材料不能對藥品的性質、純度、質量產生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應考慮設備與藥物等介質接觸，或有腐蝕性、有氣味的環境下不發生反應，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產中跑、冒、漏、滴等現象，減少火災、等安全事故的發生以及減少對環境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應具有這些性質。

        
4.3.1    金屬材料      
凡與藥物或腐蝕性介質接觸及在潮濕環境下工作的設備，均應選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質、鈦及鈦復合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時應謹慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應作表面處理。其次，需要注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。不應出現不銹鋼件配用普通螺栓的情況。   

4.3.2    非金屬材料      
在制藥設備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應結合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質考慮，密封填料和過濾材質由應注意衛生性能的要求。

      
4.3.3    材料腐蝕的危害      
舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機生產注射用水，使用前檢驗發現熱原不合格，操作人員誤認為停運時間長的原因。根據以往的驗證結果，重新處理管道、貯罐，連續運行3天也就合格了。可是，連續運行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗，發現多效蒸餾水機的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機上。又采取了一次分段檢測，查找結果是多效蒸餾水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質的后，問題得到解決，且以后沒有發生此類問題。可見，腐蝕影響產品質量。

        
4.4    設備驗證方面      
GMP始終把藥品生產驗證作為重要內容，無論什么驗證，設備都無一例外地成為驗證過程的主要受檢硬件。就生產設備而言，驗證是指通過聯動試車的方法，考察工藝設備運行的可靠性，主要運行參數的穩定性和運行結果重現性等的一系列活動，故其實際意義即模擬生產。GMP對影響藥物生產質量的各種因素實施控制，核心是保證藥品生產全過程在質量控制之下，把藥品生產質量事故幾率降到zui低點。  

5結  語

  
作為制藥企業的工程技術人員和生產管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產管理方法，而合格藥品的生產離不開符合GMP要求的制藥設備。只有充分理解，并掌握GMP對制藥設備的基本要求和管理，才能做好設備的選型、操作、保養、維護等工作，也只有善于從設備這一關鍵環節去發現其在生產過程中影響產品質量的因素，才能完善設備管理，防止污染發生。    
       可見，制藥設備對生產中污染的防控意義包括：

（1）是保證產品質量的基礎；

（2）是設備功能完善與否的標志；

（3）是GMP對制藥設備的要求；

（4）給GMP驗證和接受國家GMP認證保證；

（5）是設備選擇、管理的依據；

（6）是生產順利進行的保障；

（7）是設備改造與更新的發展方向。